En un estudio preclínico reciente publicado en Revista de investigación clínica, Investigadores estadounidenses han investigado el papel del factor de transcripción KLF15 (abreviatura de factor 15 de Krüppel) en el mantenimiento de las propiedades de los glóbulos blancos en el tejido adiposo blanco subcutáneo (WAT) en modelos de ratón y en adipocitos humanos primarios. Descubrieron que la eliminación de Klf15 estimula las propiedades de los adipocitos beige en WAT y puede afectar el metabolismo sistémico, abriendo así nuevos horizontes para el tratamiento de la obesidad.

Estancia: Los adipocitos blancos en los depósitos de grasa subcutánea requieren KLF15 para su mantenimiento en modelos preclínicos

fondo

Los adipocitos, que son células esenciales en el tejido adiposo maduro, desempeñan un papel en la homeostasis energética y producen diversas señales endocrinas y endocrinas. Los diferentes depósitos de tejido adiposo tienen efectos metabólicos y de desarrollo únicos. El tejido adiposo marrón (BAT) difiere significativamente del tejido adiposo blanco (WAT). Mientras que el tejido adiposo blanco (WAT) madura después del nacimiento, el tejido adiposo blanco (BAT) está presente en el nacimiento, lo que ayuda en el desarrollo de calor a través de señales beta-adrenérgicas, especialmente en respuesta al frío. La capacidad del tejido adiposo marrón (BAT) para quemar energía tiene potencial para tratar la obesidad, pero el BAT es limitado en los humanos y disminuye con la edad.

Curiosamente, los adipocitos subcutáneos contienen adipocitos heterogéneos, incluidos adipocitos blancos y beige, que comparten características con los adipocitos marrones. El origen de las células grasas de color beige aún no está claro. Además, los factores que mantienen las propiedades de los glóbulos blancos no se conocen bien. Comprender la naturaleza y el contexto de estos factores puede revelar objetivos para los tratamientos de la obesidad.

KLF15 es un factor de transcripción de dedos de zinc asociado con el almacenamiento de grasa, la adipogénesis y la regulación de BAT. Se informa que la desregulación de KLF está asociada con enfermedades como la obesidad y la diabetes, lo que destaca la necesidad de realizar más investigaciones sobre el papel de los KLF en el tejido adiposo. Por lo tanto, en el estudio clínico actual, los investigadores investigaron el papel potencial de KL15 en el mantenimiento de las propiedades de los adipocitos blancos, especialmente en los depósitos de WAT subcutáneos.

Sobre el estudio

En el estudio actual, los investigadores examinaron los niveles de expresión de Klf15 en tres tipos principales de tejido adiposo: estructuras viscerales, subcutáneas e intracapsulares, utilizando ratones de tipo salvaje. También probaron el efecto de la estimulación beta-adrenérgica sobre la expresión de Klf15. Además, compararon los niveles de expresión de tres miembros diferentes de la familia de receptores adrenérgicos (ADRB 1-3) en distintos tipos de tejido adiposo y en adipocitos humanos blancos y marrones. La cepa de ratón Klf15-floxed se desarrolló utilizando la tecnología CRISPR/Cas9 (abreviatura de repeticiones palindrómicas cortas interespaciadas regulares agrupadas y proteína 9 asociada). Los análisis de expresión de genes y proteínas se realizaron mediante qPCR (reacción cuantitativa en cadena de la polimerasa), transferencia Western e inmunotransferencia. Se cruzaron ratones con flox Klf15 con ratones Adipoq-Cre para eliminar selectivamente Klf15 en adipocitos maduros, generando ratones Adipo-Klf15-cKO. Otra cepa de ratón, Prx1-Klf15 cKO, se generó cruzando ratones Klf15-floxed con ratones Prx1-Cre, apuntando a células progenitoras de adipocitos en el depósito iWAT. Las pruebas funcionales incluyeron medir las tasas de consumo de oxígeno (OCR) y el gasto de energía en respuesta a estímulos adrenérgicos utilizando jaulas metabólicas y analizadores Seahorse. Además, se utilizaron adipocitos subcutáneos humanos primarios para probar la preservación de la función de KLF15, y la inhibición de Klf15 se logró mediante infección por adenovirus.

Resultados y discusión

Se encontró que la expresión de Klf15 era aproximadamente un 75 % menor en BAT en comparación con WAT, lo que sugiere un papel fisiológico para esta diferencia. Estimulación beta adrenérgica En vivo Esto resultó en una regulación negativa de la expresión de Klf15 en WAT en aproximadamente un 50%. Entre los receptores adrenérgicos, Adrb1 se expresó de manera más diferencial en BAT en comparación con WAT, y se observó un patrón similar en los adipocitos humanos. Se ha descubierto que la sobreexpresión de Adrb1 en adipocitos blancos conduce a adipocitos blancos alterados incluso en presencia de otros receptores adrenérgicos.

La eliminación de Klf15 en adipocitos blancos indujo la expresión de genes importantes para la identidad y función de la grasa parda, como la proteína desacopladora 1 (Ucp1). Esta eliminación también condujo a una regulación positiva de Adrb1, mientras que otros receptores adrenérgicos no se vieron afectados o se regularon negativamente. Los niveles de β1AR aumentaron con la eliminación de Klf15, lo que sugiere que KLF15 regula el mantenimiento de los adipocitos blancos y “beiges” del WAT subcutáneo. In vivo, los ratones Adipo-Klf15-cKO mostraron más WAT subcutáneo marrón con menos masa y mayor expresión de genes de grasa parda, especialmente en adipocitos maduros aislados de WAT subcutáneo, sin cambios en WAT visceral o BAT. Los ratones Prx1-Klf15 cKO mostraron menos masa WAT ​​subcutánea, una apariencia más marrón, adipocitos más pequeños y una mayor expresión de genes marcadores de grasa marrón. En vivo Los estudios han demostrado un mayor gasto de energía y una mejor tolerancia al frío en ratones Prx1-Klf15 cKO. Los ensayos funcionales revelaron que el WAT subcutáneo con deleción de Klf15 había mejorado los OCR en respuesta a la estimulación adrenérgica, lo que indica una mayor sensibilidad adrenérgica. En los adipocitos blancos humanos, el silenciamiento de KLF15 también provocó un aumento de la expresión de Adrb1 y UCP1, una mejora de los OCR y una mayor sensibilidad a la estimulación adrenérgica.

Conclusión

En conclusión, estos resultados indican que KLF15 modula la sensibilidad de los adipocitos a la estimulación del receptor beta-adrenérgico y es esencial para mantener las propiedades de los adipocitos blancos en el tejido adiposo subcutáneo. Dirigirse a KLF15 puede mejorar la utilización de energía a través de una vía adrenérgica alternativa en los glóbulos blancos. Estos descubrimientos avanzan en nuestra comprensión de la biología del tejido adiposo y la plasticidad de los glóbulos blancos maduros. También revela vías no identificadas previamente que pueden ser objetivos terapéuticos más importantes y eficaces contra la obesidad en humanos.