enero 20, 2022

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Un marco cuantitativo simple para comprender la patogenia del virus COVID-19 severo

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Investigadores del Laboratorio Nacional de Los Alamos en los EE. UU. Han desarrollado un modelo para explicar por qué la infección por SARS-CoV-2 causa altos niveles de inflamación.

Su modelo se centra en las células que estimulan una respuesta inflamatoria mediante la creación de un circuito de retroalimentación entre las células lesionadas y dañadas. Un estado constante de inflamación excesiva dificulta la eliminación de las células dañadas. Según sus resultados, la terapia antiviral tendrá un efecto muy beneficioso cuando se toma temprano para prevenir la inflamación.

Una versión preimpresa del estudio está disponible en medRxiv* Servidor mientras el artículo esté sujeto a revisión por pares.

Stady: Un modelo simple de COVID-19 muestra la gravedad de la enfermedad y el impacto de los tratamientos.. Crédito de la imagen: NIAID

Detalles del modelo sugerido

Los investigadores han creado un marco para explicar la patogenia de la enfermedad grave por coronavirus 2019 (COVID-19) y los mecanismos que conducen a síntomas como la inflamación grave. El modelo se centró en las células que estimulan la inflamación a través de diferentes patrones.

Un grupo de células causa inflamación por infección con SARS-CoV-2 y la presencia de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). Este patrón puede indicar hipoxia o falta de nutrientes a las células.

Otro grupo son las células dañadas que muestran patrones moleculares asociados a daños (DAMP). Esto puede indicar la presencia de patógenos.

Plantearon la hipótesis de que el circuito de retroalimentación causa una infección grave. Los altos niveles inflamatorios generados por el SARS-CoV-2 causan un daño severo a las células no infectadas y afectan a los DAMP que estimulan la respuesta inflamatoria.

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los resultados

El modelo predijo que los niveles elevados de inflamación serían un factor de infección grave. Sin embargo, al simular casos de COVID-19 con hiperinflamación, el pico de inflamación no se observó hasta mucho más tarde en la progresión de la enfermedad.

Los resultados del modelado son similares a los hallazgos de la autopsia de personas que murieron por COVID-19 con hiperinflamación y altos niveles de biomarcadores inflamatorios. Las simulaciones predicen que el 13,5% de los casos de COVID-19 tendrán una inflamación grave, similar al 14% observado en personas con enfermedad grave de COVID-19.

El análisis mostró la causa subyacente de la hiperinflamación. Los resultados indican que la inflamación excesiva es causada por el virus SARS-CoV-2, que lleva al sistema inmunológico a un estado estable de inflamación intensa que no cede y persiste después de que la infección desaparece.

Carga viral y características de la vía inflamatoria por grupos de vías inflamatorias.  (A) Cargas virales durante el curso de la infección.  La región sombreada corresponde al percentil 10 y 90 de las cargas virales, mientras que la curva representa la mediana.  (B) Distribución de las cargas virales máximas, (C) Desintegración de VL desde el pico de infección hasta 5 días después del pico de infección y (D) tiempo de aparición del pico de VL después de la infección.  (e) Vías de inflamación por grupos de vías de inflamación.  El área sombreada corresponde al percentil 90 de D1, mientras que la curva representa la mediana.  (F) Distribución del pico D1, (G) distribución de D1 a los 60 días después de la infección y (H) tiempo de aparición del pico D1 después de la infección.  En naranja y representado por el símbolo R, la inflamación se resolvió.  En rosa y representado por el símbolo H, Hiperinflamación.
Carga viral y características de la vía inflamatoria por grupos de vías inflamatorias. (A) Cargas virales durante el curso de la infección. La región sombreada corresponde al percentil 10 y 90 de las cargas virales, mientras que la curva representa la mediana. (B) Distribución de las cargas virales máximas, (C) Desintegración de VL desde el pico de infección hasta 5 días después del pico de infección y (D) tiempo de aparición del pico de VL después de la infección. (e) Vías de inflamación por grupos de vías de inflamación. El área sombreada corresponde al percentil 90 de D1, mientras que la curva representa la mediana. (F) Distribución del pico D1, (G) distribución de D1 a los 60 días después de la infección y (H) tiempo de aparición del pico D1 después de la infección. En naranja y representado por el símbolo R, la inflamación se resolvió. En rosa y representado por el símbolo H, Hiperinflamación.

La cantidad de virus que queda en el cuerpo o la carga viral también predice una enfermedad grave por COVID-19. Los pacientes que eliminaron el virus más rápidamente tenían más probabilidades de desarrollar una infección leve. Aunque los resultados de la simulación encontraron que la gravedad de la enfermedad no se correlacionó con las cargas virales máximas.

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La explicación del modelo entre carga viral y COVID-19 grave es que el cuerpo tarda mucho en eliminar las células infectadas, lo que aumenta el riesgo de desarrollar hiperinflamación. El modelo también mostró que la eliminación lenta prolonga la señalización de PAMP y DAMP dando como resultado una respuesta inflamatoria persistente. Es probable que el aumento de la inflamación conduzca a una nueva población de células dañadas, lo que mejora aún más la señalización de DAMP.

El aclaramiento viral bajo fue uno de los predictores más importantes de hiperinflamación.

Distribución de los parámetros del modelo por grupos de vías de inflamación.  La superposición de distribución se puede distinguir de los modelos multivariados.  Grupos de vías inflamatorias R: resolución de la inflamación, H: hiperinflamación.
Distribución de los parámetros del modelo por grupos de vías de inflamación. La superposición de distribución se puede distinguir de los modelos multivariados. Grupos de vías inflamatorias R: resolución de la inflamación, H: hiperinflamación.

Investigaciones anteriores indicaron que el COVID-19 severo es causado por una respuesta inmune hiperactiva, particularmente una respuesta incontrolada de interferón (IFN). Una función de los IFN de tipo I es producir una respuesta antiviral en células no inmunes.

Asimismo, el modelo actual del equipo de investigación muestra que una inflamación excesiva se asocia con una mala respuesta a las liberaciones de IFN-γ. Cuando la respuesta al IFN tipo I fue fuerte, el modelo indica un límite de células con PAMP y, como consecuencia, un estado inflamatorio más bajo.

Una respuesta deficiente al interferón también puede prevenir la activación de las células asesinas naturales (células NK). La respuesta retardada de NK puede dificultar la eliminación de las células que tuvieron más tiempo para liberar señales PAMP y DAMP. Como resultado, el cuerpo continúa expuesto a una inflamación severa y a la gravedad de la enfermedad.

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El modelo también encontró que muchas células inmunes innatas estaban asociadas con una inflamación excesiva y una enfermedad grave.

Las simulaciones indican que los corticosteroides ayudan a reducir el daño de las células transeúntes en pacientes con una infección leve. Pero los corticosteroides dificultan que el cuerpo elimine las células portadoras de PAMP, lo que aumenta la gravedad de la enfermedad.

Los investigadores sugieren que los médicos administren medicamentos antivirales temprano para prevenir el empeoramiento de la gravedad de la enfermedad y el aumento de la inflamación.

*Nota IMPORTANTE

medRxiv Publica informes científicos preliminares que no han sido revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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