La hemaglutinina (HA) es el principal antígeno de superficie de los virus de la influenza y consta de dos dominios principales: la cabeza y la pierna. Los virus de la influenza evolucionan rápidamente de una temporada a otra, lo que deja a los investigadores de salud pública para predecir la variación dominante de qué virus se propagará cada año. Las vacunas contra el virus de la influenza estacional inducen en gran medida anticuerpos neutralizantes que son eficaces contra los epítopos que alteran la inmunidad en el dominio de la cabeza, que brindan una protección limitada contra unas pocas cepas.

Para complicar aún más las cosas, a veces surgen variantes nuevas e inesperadas que dan como resultado vacunas estacionales que no son muy efectivas. Por lo tanto, el objetivo final de los investigadores de la vacuna contra la influenza es desarrollar una vacuna universal que pueda explicar cualquier cepa o cambio viral en un año determinado o incluso más.

El nuevo estudio evaluó las respuestas inmunitarias de las personas que estuvieron expuestas por primera vez al virus de la influenza pandémica H1N1 2009, ya sea por una infección o una vacuna. El equipo, dirigido por la inmunóloga de la Universidad de Chicago Gina Gotthmiler, Ph.D., y Patrick Wilson, Ph.D., junto con los biólogos estructurales Juliana Hahn, Ph.D., Andrew Ward, Ph.D., de Scripps Research Institute, tiene como objetivo definir una estrategia integral de vacunación contra la influenza que se dirija a las regiones conservadas en el campo del encabezado HA.

El dominio principal de HA es más diverso y se transforma con más frecuencia que el dominio del tallo. Hay cinco sitios antigénicos principales de la cabeza de HA que muestran una fuerte superposición con las regiones variables de la cabeza de HA. Sin embargo, dos epítopos, el sitio de unión al receptor y el parche lateral, contienen más regiones protegidas que la cabeza de HA. Por esta razón, el equipo centró su análisis en los anticuerpos monoclonales (mAb) que se dirigen a estas dos regiones.

Al examinar las respuestas de los anticuerpos de las personas, el equipo determinó que la primera exposición al virus pandémico H1N1 de 2009 estimula preferentemente los anticuerpos contra los epítopos conservados de HA. El virus ha mutado desde 2009 y los investigadores han descubierto que, en ausencia de inmunidad preexistente a los epítopos variantes de Ras HA del virus, las personas pueden recordar las células B de memoria que se dirigen a los epítopos conservados de Ras HA. Alternativamente, la exposición repetida al virus hace que las células B de memoria se eliminen frente a los sitios de antígenos principales modificados de HA Ras.

Es importante destacar que el equipo también determinó que la primera exposición al virus evoca células B de memoria del sitio de unión al receptor conservado o epítopos del parche lateral del dominio de la cabeza HA. Sugirieron que los anticuerpos producidos contra esos epítopos generalmente neutralizan contra los virus y antígenos H1N1 mutados y a la deriva e incluso contra una cepa H1N1 reciente que muta cerca del parche lateral.

Investigaciones anteriores han demostrado que los anticuerpos del sitio de unión al receptor exhiben una amplia reactividad cruzada entre los virus H1N1 y ocasionalmente pueden interactuar con los virus H3N2. El estudio actual encontró que el sitio de unión del receptor de mAbs utilizó una variedad de genes V (D) J a través de cadenas pesadas y ligeras.

Por el contrario, se sabe muy poco sobre los anticuerpos de unión al parche lateral, incluida su abundancia relativa, repertorio y propiedades de unión. Los datos revelaron que las células B que se dirigen al parche lateral usan un repertorio de genes de cadena pesada (VH) y región variable (VK) altamente restringidos.

Los investigadores encontraron que tanto el sitio de unión al receptor como el anticuerpo del parche lateral estaban ampliamente neutralizados. De hecho, los mAb unidos al parche lateral pudieron unirse al 100% de los virus H1N1 de 1918 y 1977-2009 probados. Los anticuerpos en el sitio de unión al receptor interactúan con los virus H3 y de la influenza B.

Esto indica que los residuos principales implicados en la unión del anticuerpo monoclonal al sitio de unión del receptor H1 son similares a los de los epítopos del sitio de unión del receptor B y H3 del virus de la influenza.

HA es una proteína que se encuentra en la superficie del virus de la influenza y que se une a los receptores de las células huésped. Un nuevo estudio muestra cómo los anticuerpos dirigidos a las porciones conservadas y estables de HA, que se muestran aquí en las porciones coloreadas, fueron altamente efectivos en la lucha contra el virus. Imagen cortesía de Guthmiller et al.

El nuevo estudio reveló más detalles sobre las condiciones que pueden recordar las mismas respuestas inmunes fuertes que esta primera exposición.

“Eso es lo emocionante de este estudio”, dijo Gotthmiller. “No solo hemos encontrado estos anticuerpos ampliamente neutralizantes, sino que ahora conocemos una forma de catalizarlos”.

El único problema es que en encuentros posteriores con el virus o la vacuna, el cuerpo no produce los mismos anticuerpos altamente potentes. En cambio, el sistema inmunológico tiende a apuntar al tipo de virus más nuevo. Esto puede ser efectivo en ese momento, pero no será útil en el futuro cuando surja otra versión ligeramente diferente de la gripe.

“Cuando las personas se encuentran con este virus por segunda o tercera vez, su respuesta de anticuerpos está dominada en gran medida por los anticuerpos contra las partes más diversas del virus”, dijo Gotthmiler. “Esta es la batalla cuesta arriba que seguimos teniendo con esto”.

Para evitar esta complicación, los autores recomiendan que se adopte un enfoque de epítopo común para generar una vacuna sólida capaz de proteger contra la resistencia viral. Continúan describiendo varias tecnologías de plataforma que pueden modificarse para impulsar anticuerpos específicamente al sitio de unión al receptor y a los epítopos del parche lateral que podrían proporcionar un marco para las vacunas contra la influenza de próxima generación que se dirigen a HA Ras y producen anticuerpos protectores a gran escala. .

En el último siglo, la influenza H1N1 causó dos de las cuatro pandemias de influenza, incluida la pandemia de influenza española de 1918 que mató a hasta 100 millones de personas. Los resultados del nuevo estudio son tranquilizadores para combatir posibles epidemias futuras de otros virus H1.

“Las probabilidades de otra pandemia en nuestra vida debido al H1 son muy altas”, concluyó Guethmiller. “El solo hecho de saber que ya tenemos el kit inmunológico listo para protegernos es alentador. Ahora es solo una cuestión de obtener la vacuna adecuada para hacer eso”.

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