En el análisis multimodal más grande de su tipo, los investigadores han identificado dos subtipos moleculares distintos cáncer de cuello uterino que tienen resultados de supervivencia significativamente diferentes, lo que puede influir en la toma de decisiones de tratamiento en el futuro.

Las últimas dos décadas han visto un mayor uso de marcadores moleculares para clasificar los subcánceres, lo que ha llevado a una mayor comprensión y, en muchos casos, a mejores resultados del tratamiento para los pacientes.

Aunque el cáncer de cuello uterino es una de las principales causas de muertes relacionadas con el cáncer en las mujeres, y representa 528 000 casos nuevos y 266 000 muertes en todo el mundo cada año, todavía se clasifica solo por histología, y la mayoría de los casos se clasifican como cáncer de células escamosas (SCC). ) o adenocarcinoma.

Trabajo anterior de Atlas del genoma del cáncer La red TCGA identificó grupos moleculares en casos de cáncer de cuello uterino basados ​​en ARN, microARN, proteína/fosfoproteína, cambios en el número de copias de ADN y patrones de metilación del ADN, pero el estudio incluyó solo una pequeña cantidad de muestras mixtas de tejido.

En el análisis actual, investigadores del Reino Unido, Austria y Noruega identificaron varias cohortes de cáncer de cuello uterino con datos clínicos y moleculares de alta calidad disponibles con seguimiento durante un período de hasta 20 años.

El coautor, Tim Fenton, profesor asociado de biología del cáncer en la Escuela de Inmunología del Cáncer del Centro de Ciencias del Cáncer de la Universidad de Southampton, dijo.

El equipo analizó inicialmente 236 CSC cervicales identificadas por TGCA e identificó dos grupos basados ​​en el 10 % superior de genes alterados (n = 1377 genes). El grupo más grande, denominado C1, incluía 175 (74 %) pacientes, mientras que el grupo más pequeño C2 incluía 61 (26 %) pacientes.

Los análisis que tomaron en cuenta la edad, el estadio del tumor y el tipo de VPH mostraron que las personas del grupo C2 tenían un riesgo de muerte 2,4 veces mayor que las del grupo C1.

Luego, los investigadores se dispusieron a confirmar sus hallazgos, que se publicaron en Comunicaciones de la naturalezaen 313 pacientes con SCC cervical tratadas en tres centros en Europa, así como en 94 pacientes tratadas en Uganda.

Al igual que en el grupo de descubrimiento, el 19 % de los pacientes europeos y el 27 % de los pacientes ugandeses se clasificaron como C2 y este grupo tuvo una supervivencia específica significativamente peor que el grupo C1.

En todos los grupos, los tumores C1 y C2 podrían estar provocados por cualquiera de los dos tipos más comunes de VPH en el cáncer de cuello uterino (16 y 18), pero el VPH 16 estuvo sobrerrepresentado entre los tumores C1 y el VPH 18 estuvo sobrerrepresentado entre los tumores C1. Tumores C2. A pesar de esto, el tipo de VPH no se asoció significativamente con el pronóstico.

Un análisis posterior mostró que los tumores C2 muestran distintas alteraciones genéticas, incluida una pérdida o mutación de STK11 El gen supresor de tumores, el aumento de la expresión de varios genes de puntos de control inmunitarios y las diferencias en el microambiente inmunitario del tumor pueden explicar la supervivencia más corta asociada con este grupo.

“Creemos que los peores resultados en las personas con tumores C2 probablemente se deban a una menor respuesta inmunitaria antitumoral en estos pacientes”, dijo Fenton.

“En nuestro estudio, demostramos que en los tres grupos de pacientes que examinamos, hubo diferencias muy consistentes en la cantidad y el tipo de células inmunitarias presentes en los tumores C1 y C2. En particular, los tumores C1 tenían más células T citotóxicas, que se han relacionado a un mejor pronóstico. En múltiples tipos de tumores, incluido el cáncer de cuello uterino, los tumores C2 contenían más neutrófilos, un tipo de célula inmunitaria inflamatoria que, por el contrario, se ha relacionado con peores resultados en el cáncer de cuello uterino”.

Los investigadores también encontraron que los tumores C2 muestran alteraciones en la vía de señalización Hippo, que está involucrada en el control de la proliferación celular y la apoptosis, y una mayor actividad en uno de sus componentes, el regulador transcripcional YAP.

Fenton cree que aunque el estudio “está al comienzo de un camino muy largo hacia la traducción clínica”, la activación aberrante de YAP en el subtipo C2 clínicamente más agresivo, combinada con evidencia de laboratorio reciente de estudios en células cultivadas y ratones, señala. que “YAP es un importante impulsor del cáncer de cuello uterino y, por lo tanto, abordarlo podría ser una estrategia terapéutica eficaz”.

Señaló que los inhibidores de YAP ya se han desarrollado y actualmente se encuentran en la primera fase de ensayos clínicos para el tratamiento del mesotelioma.

“El estudio demostró claramente que C1 y C2 son dos subtipos moleculares distintos de cáncer de cuello uterino”, dice Fenton, pero la principal pregunta pendiente es qué subyace a las diferencias entre los tumores C1 y C2.

Numerosas pruebas de nuestro estudio (en particular, la diferente distribución de los tipos de VPH que se encuentran en los tumores C1 y C2 y la similitud en la expresión génica de los tumores C2 con el adenocarcinoma), nos llevan a plantear la hipótesis de que los tumores C1 y C2 surgen de distintas células de origen en el cuello la matriz”.

Aunque se necesita más trabajo, es posible que si las pacientes con cáncer de cuello uterino en estadio C1/C2 se combinan con la información sobre el tamaño y el estadio del tumor, podría dar lugar a que las pacientes con tumores C2 reciban un tratamiento más intensivo del que recibirían de otro modo. Este fue el caso, o los pacientes con tumores C1 pueden haber sido excluidos del tratamiento adicional.

“Obviamente, esto debe probarse rigurosamente y probarse en ensayos clínicos antes de que pueda implementarse”, enfatizó Fenton.