julio 23, 2021

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Flash mob en el kernel

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imagen: El SMN se localiza en los cuerpos de Cajal (izquierda, rojo) en el núcleo de las células humanas (azul). Si se inhibe la fosforilación de SMN, la concentración se detiene y los cuerpos de Cajal desaparecen. Escena Más

Crédito de la imagen: © AG Gruss / Universidad de Bonn

Casi todas las células del cuerpo tienen un núcleo: una estructura algo esférica separada del resto de la célula por una membrana. Cada núcleo contiene toda la información genética de un ser humano. Por lo tanto, funciona como una especie de biblioteca, pero es una biblioteca con requisitos estrictos: si una célula necesita instrucciones de construcción de proteínas, simplemente no tomará prestada la información original. En cambio, se realiza una copia en el kernel.

El mecanismo necesario para ello es bastante complejo, sobre todo porque los guiones no son una simple transcripción. Además de la información básica, los genes también contienen numerosos pasajes de “basura” sin sentido. Se eliminan cuando se realiza la copia. Los biólogos llaman a esta revisión editorial “vinculación”.

El profesor Dr. Oliver Gross del Instituto de Genética de la Universidad de Bonn, que también es miembro del área de investigación interdisciplinaria de la universidad ‘Vida y salud’, explica. “Curiosamente, estas máquinas no están distribuidas uniformemente en el núcleo. En cambio, se acumulan en sitios específicos llamados cuerpos de Cajal”. Sin embargo, no existen mecanismos de transporte en el núcleo celular que lleven los complejos SMN a los cuerpos de Cajal. En cambio, las propias proteínas SMN poseen ciertas propiedades que son responsables de su acumulación. Cuál de ellos, aún no estaba claro.

Los complejos SMN llevan una cantidad inusualmente grande de grupos fosfato.

Los complejos SMN tienen una característica notable: llevan un número inusualmente grande de grupos fosfato, que son pequeños residuos moleculares con un átomo de fósforo en el centro. “Sospechamos que esta fosforilación mejora su agregación de masa en los cuerpos de Cajal”, explica el Dr. Maximilian Schilling del grupo de investigación de Oliver Gross.

Los grupos de fosfato no forman parte del modelo real de las proteínas; se agregan más tarde y también se pueden eliminar nuevamente. A menudo, así es como la célula regula la actividad de la proteína en cuestión. El grupo fosfato en este proceso se une a ciertas enzimas, quinasas. “Ahora hemos inmunoteñido cada uno de los cientos de quinasas humanas individualmente, y analizamos cómo esto afecta la formación de los cuerpos de Kajal”, dice Schilling.

De esta manera, se encontraron con una red de quinasas que, cuando se bloquearon, hicieron que los cuerpos de Kajal desaparecieran en gran medida. Los análisis adicionales demostraron que en ausencia de estas quinasas, la fosforilación de los complejos SMN en sitios específicos disminuyó drásticamente. Esto luego hace que los grupos flash se detengan en el núcleo: los cuerpos de kajal se desintegran. Este hallazgo es particularmente interesante porque las quinasas identificadas regulan no solo el corte y empalme, sino también la traducción de transcripciones de genes editados de esta manera en proteínas. Por lo tanto, estas enzimas son esenciales para diferentes pasos de este proceso vital.

La mutación causa una enfermedad grave

Los genetistas humanos son conocidos por el complejo SMN no solo por su papel en el empalme: mutaciones únicas en su cuerpo estriado conducen a una enfermedad grave, atrofia muscular espinal, en los pacientes. Uno de cada 6.000 recién nacidos nace con este defecto genético. El tratamiento es muy caro. El costo por paciente asciende a millones. “Algunos de los defectos genéticos que causan SMD se encuentran cerca de los sitios de fosforilación del complejo SMN”, explica Gross. “Los individuos afectados pueden haber alterado la unión de los grupos fosfato a estos sitios y, por lo tanto, también la formación alterada de los cuerpos de Kajal. Sospechamos que esto causa un empalme deficiente, que posteriormente conduce a síntomas de la enfermedad”.

Por tanto, las quinasas identificadas también pueden ser adecuadas como punto de partida para nuevas terapias. Los resultados preliminares de las células de un modelo de ratón de atrofia muscular espinal humana muestran que los agentes que aumentan la actividad de la quinasa también mejoran la composición corporal de Cajal. “No está del todo claro si estos factores también mejoran los cambios patológicos en un organismo complejo”, advierte Gross contra las expectativas exageradas. “Las nuevas opciones de tratamiento que eventualmente surgirán de esto todavía son especulaciones en este momento”.

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Instituciones participantes:

Las universidades de Bonn, Würzburg y Heidelberg participaron en el estudio con la ayuda de Evotec SE en Martinsried.

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