23 de septiembre de 2021

El ensamblaje de tau no comienza en la corteza, sino en el tronco del encéfalo. ¿La deposición sináptica en el locus azul, que a menudo comienza en los 30 años, presagia la enfermedad de Alzheimer? En Science Translational Medicine del 22 de septiembre, los investigadores dirigidos por Heidi Jacobs en el Hospital General de Massachusetts, Boston, sugirieron lo mismo. En 174 participantes de mediana edad y mayores, el deterioro de la salud del LC, medido por su débil brillo en las imágenes de resonancia magnética, se asoció con la enfermedad cortical de Alzheimer, deterioro de la memoria y deterioro cognitivo reciente. Los datos de dos grupos de autopsias reforzaron los hallazgos, con enredos en el LC asociados de manera similar con memoria incompleta y cognición deteriorada.

Juntos, los datos sugieren que la intensidad de la señal de resonancia magnética en este pequeño punto profundo en el cerebro refleja la acumulación sináptica, anotó Jacobs, y que este es un proceso patológico. “Los cambios de LC no son sólo un fenómeno relacionado con la edad, sino potencialmente un biomarcador para las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer”, dijo a Alzforum.

Chen Wang de la Universidad de Alabama en Birmingham estuvo de acuerdo. “El estudio demuestra la relación entre la edad y la integridad de una carta de crédito”, escribió, y agregó: “Por lo tanto, este trabajo es muy oportuno y estimulante”. Francesco Fornai de la Universidad de Pisa en Italia también describió el trabajo como un progreso. Escribió: “El manuscrito representa un estudio de referencia que ilustra los mecanismos quirúrgicos subcorticales en el umbral de susceptibilidad a la neurodegeneración”, escribió (comentarios completos a continuación).

antes de las pinturas? Los estudios de imágenes in vivo y post-mortem demuestran relaciones entre la edad (barras superiores), la enfermedad de Alzheimer (barras intermedias) y los cambios en la posición azul (barras inferiores). La intensidad de la señal de LC MRI (barra verde superior) parece disminuir antes de que las exploraciones de PET con amiloide se vuelvan positivas (doradas), y alrededor del tiempo en que aparecen las sinapsis en la corteza entorrinal (CE, gris claro). El LC pierde pigmentación y neuronas (verde más bajo) al final de la enfermedad. [Courtesy of Jacobs et al., Science Translational Medicine/AAAS.]

El locus azul, un punto azul en el tronco del encéfalo, alberga las neuronas que producen norepinefrina. Está estrechamente relacionado con otras áreas del cerebro. Estas neuronas producen la melanina neuronal oscura y acumulan toxinas como hierro, cobre y tau agregada. En la autopsia, aproximadamente la mitad de las personas que murieron a los 30 años ya tenían ovillos neurofibrilares en el CL, mucho antes de que esta enfermedad se desarrollara en la corteza entorrinal o en el lóbulo temporal medial. Algunos estudios post mortem han relacionado las sinapsis de LC con la patología de tau cortical y el deterioro cognitivo, lo que sugiere un vínculo con la enfermedad de Alzheimer (Wilson et al., 2013; Ehrenberg et al., 2017; News de septiembre de 2019). No hay forma de medir la carga de entrecruzamiento de LC en voluntarios vivos para corroborar esta relación, porque la estructura es demasiado pequeña para aparecer en los ensayos de PET tau, donde la resolución espacial es baja.

punto brillante. El locus azul está ubicado profundamente en el tronco del encéfalo (cuadro dorado, izquierda) y aparece como puntos brillantes en las imágenes de resonancia magnética (flechas, derecha). [Courtesy of Jacobs et al., Science Translational Medicine/AAAS.]

Sin embargo, el LC brilla en una resonancia magnética como un punto brillante. Jacobs y sus colegas examinaron cómo varía la señal de la resonancia magnética con la edad y la enfermedad en datos transversales del Estudio de Harvard sobre el envejecimiento cerebral. Catorce participantes eran cognitivamente sanos y de mediana edad, con una edad media de 51 años; 138 ancianos gozaban de buena salud cognitiva con una edad media de 75 años; Veintidós de ellos tenían tanto deterioro cognitivo como positividad amiloide, con una edad media de 76. Todos los participantes también se sometieron a PET amiloide y tau.

Aunque algunos estudios anteriores informaron que la señalización de LC disminuyó con la edad, Jacobs y sus colegas no encontraron diferencias relacionadas con la edad entre sujetos cognitivamente sanos sin placas amiloides en el cerebro (Shibata et al., 2006; Liu et al., 2019). Por otro lado, en sujetos con placas, la señal de LC fue más débil que en los controles de la misma edad. La menor gravedad de la CL se asocia con una mayor carga de amiloide, así como sinapsis en la corteza espinal interna, los lóbulos temporales medial y lateral y la corteza frontal y parietal. También se asocia con peores puntuaciones en las pruebas de memoria y del complejo cognitivo PACC5 (News June 2014). En los datos cognitivos retrospectivos, los sujetos con una señal de LC deficiente tenían más probabilidades de haber disminuido durante los 10 años anteriores al examen.

En particular, la relación entre la señalización de LC y el deterioro cognitivo se produjo solo en presencia de placas amiloides. Esta relación se volvió significativa con una carga de amiloide de nueves, muy por debajo del umbral de 18 percentiles para un ensayo PiB PET positivo. Este hallazgo sugiere que la alteración de la señalización de LC podría ser un biomarcador temprano de la enfermedad de Alzheimer.

¿Qué puede representar una señal de LC MRI? El dominio estaba discutiendo esto. Algunos investigadores sugieren que el ensayo captura la acumulación de melanina neuronal en estas neuronas (Priovoulos et al., 2020). Jacobs cree que ese no es el caso. Las neuronas LC pierden neuromelanina al final de la EA, poco antes de su muerte. En 1.524 cerebros post mórtem del Estudio de solicitudes religiosas y Proyecto de memoria y envejecimiento y 2.145 cerebros post mórtem del Centro Nacional de Coordinación de Alzheimer, Jacobs encontró que la pérdida de pigmento en el LC se asoció con etapas avanzadas de Braak, lo que indica que, en contraste con la señal de resonancia magnética se desvaneció , señal tardía.

Alternativamente, la señal de resonancia magnética puede captar un proceso asociado con la acumulación de enredos, sugirió Jacobs. Aún no está claro, pero en 160 cerebros MAP analizados para la patología de LC, la densidad sináptica se asoció con problemas de memoria temprana y deterioro cognitivo, al igual que lo hizo una señal de resonancia magnética baja.

Jacobs cree que puede haber algún umbral en el que la acumulación sináptica en el LC se vuelva patológica y se extienda a las regiones cerebrales conectadas, como la corteza entorrinal. En el trabajo en progreso, hará un seguimiento de la gravedad de la LC en los participantes más jóvenes en un esfuerzo por determinar un valor de corte que pueda indicar una EA temprana.

Otros investigadores dijeron que los resultados encajan con lo que se sabe sobre la prevalencia del entrelazamiento. Michael Heneka del Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas en Bonn ha descubierto que la degeneración de LC promueve la inflamación, que a su vez puede conducir a sinapsis sinápticas (Heneka et al., 2000; seminario web de diciembre de 2010; noticias de noviembre de 2019). “Conceder [this]La relación observada entre una menor intensidad de LC y una mayor patología de tau en la corteza entorrinal está bien explicada ”, escribe Heneka a Alzforum (comentario completo a continuación).

Taunia Ikezu de Mayo Clinic en Jacksonville, Florida, demostró recientemente que las neuronas que expresan wolframina-1 en la corteza espinal interna pueden pasar tau agregada al hipocampo. Dijo que el nuevo trabajo ilustra la imagen (Noticia de septiembre de 2021). Escribió: “Las neuronas que expresan wolveramina-1 en la corteza entorrinal son principalmente células piramidales y pueden recibir tau del locus azul a través de la región cortical íntima-medial, lo que puede explicar la proliferación de tau dependiente de la edad” (comentario completo a continuación).

¿Se puede utilizar la intensidad de LC en las imágenes de resonancia magnética como biomarcador? Algunos tienen dudas. Oscar Hanson, de la Universidad de Lund, Suecia, escribió a Alzforum (comentando a continuación): “No estoy seguro de si las imágenes de LC se pueden usar de manera confiable en ensayos clínicos o en la práctica, porque el método es técnicamente muy difícil y puede resultar en una alta variación de prueba / repetición de prueba “. Jacobs señala que el método utiliza escáneres 3T estándar y tarda unos tres minutos. “Debería ser fácil de implementar”, dijo a Alzforum.-Madolyn Bowman Rogers.