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Los científicos no abordan las causas genéticas de la enfermedad de Parkinson

Los científicos no abordan las causas genéticas de la enfermedad de Parkinson

Resumen: Un estudio ha revelado el papel del gen VPS13C en la enfermedad de Parkinson.

fuente: Yale

Las variantes de al menos 20 genes diferentes se han relacionado estrechamente con el desarrollo de la enfermedad de Parkinson, pero los científicos todavía están investigando cómo causan exactamente un trastorno del movimiento grave e incurable que afecta a alrededor de 1 millón de personas solo en los Estados Unidos.

Una nueva investigación realizada por investigadores de la Universidad de Yale proporciona pistas importantes. En dos nuevos artículos, los científicos brindan información sobre la función de una proteína llamada VPS13C, uno de los sospechosos moleculares que subyacen a la enfermedad de Parkinson, una enfermedad caracterizada por movimientos incontrolables que incluyen temblores, rigidez y pérdida del equilibrio.

“Hay muchos caminos hacia Roma; del mismo modo, hay muchos caminos hacia la enfermedad de Parkinson”, dijo Pietro de Camelli, profesor de neurociencia John Clingenstein y profesor de biología celular en la Universidad de Yale e investigador del Instituto Médico Howard Hughes. “Los laboratorios de Yale están progresando para dilucidar algunas de estas vías”.

De Camili es el autor principal de los dos nuevos artículos publicados en Revista de Biología Celular Y el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias (PNAS).

Estudios anteriores han demostrado que las mutaciones del gen VPS13C causan casos raros de enfermedad de Parkinson hereditaria o un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. Para comprender mejor la causa, De Camilli y Karin Reinisch, profesora de biología celular y biofísica y bioquímica molecular David W. Wallace, investigaron los mecanismos por los cuales estas mutaciones conducen a la disfunción a nivel celular.

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En 2018, informaron que VPS13C forma un puente entre dos orgánulos subcelulares: el retículo endoplásmico y el lisosoma. El retículo endoplásmico es el orgánulo que regula la síntesis de la mayoría de los fosfolípidos, las moléculas lipídicas esenciales para construir las membranas celulares.

El lisosoma actúa como el sistema digestivo de la célula. También demostraron que VPS13C puede transportar lípidos, lo que sugiere que puede formar un canal para el tráfico de lípidos entre estos dos orgánulos.

Un nuevo artículo del laboratorio De Camilli demuestra que la deficiencia de VPS13C afecta la lipogénesis y las propiedades de los lisosomas.

Estudios anteriores han demostrado que las mutaciones del gen VPS13C causan casos raros de enfermedad de Parkinson hereditaria o un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. La imagen es de dominio público.

Además, encontraron que estas interrupciones en la línea celular humana activan la inmunidad innata. Tal activación, si ocurriera en el tejido cerebral, conduciría a la neuritis, un proceso implicado en la enfermedad de Parkinson en varios estudios recientes.

El segundo artículo del laboratorio de De Camilli utiliza la última tecnología de tomografía crioelectrónica para revelar la estructura de esta proteína en su entorno nativo que respalda un modelo puente de transporte de lípidos. John Liu, profesor de patogénesis microbiana en la Universidad de Yale, es coautor de este estudio.

Los investigadores dicen que la comprensión de estos detalles moleculares finos será crucial para comprender al menos una de las vías que conducen a la enfermedad de Parkinson y puede ayudar a identificar objetivos terapéuticos para prevenir o retrasar la enfermedad.

Sobre esta noticia de investigación en genética y enfermedad de Parkinson

autor: Bill Hathaway
fuente: Yale
Contacto: Bill Hathaway – Yale
imagen: La imagen es de dominio público.

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búsqueda original: Acceso cerrado.
Arquitectura in situ de la proteína de transporte de lípidos VPS13C en los contactos de la membrana ER-lisosomaPor Shojun Kai et al. PNAS


Resumen

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Arquitectura in situ de la proteína de transporte de lípidos VPS13C en los contactos de la membrana ER-lisosoma

VPS13 es una proteína de transporte de lípidos eucariota que se localiza en los sitios de contacto con la membrana. Estudios previos sugirieron que puede transferir lípidos entre bicapas adyacentes mediante un mecanismo similar a un puente. Sin embargo, todavía falta evidencia directa para esta hipótesis de la estructura de longitud completa y de los estudios de microscopía electrónica (EM) in situ.

Aquí, aprovechamos las predicciones de AlphaFold para complementar la información estructural ya disponible sobre VPS13 y para construir un modelo completo de VPS13C humano, un Paralog VPS13 asociado a la enfermedad de Parkinson localizado en los contactos entre el retículo endoplásmico (RE) y los endo/lisosomas. . Tal modelo predice una barra de 30 nm con un surco hidrofóbico a lo largo de su longitud.

También investigamos si tal estructura in situ podría observarse en los contactos ER-endo/lisosoma. Para lograr este objetivo, combinamos enfoques genéticos con fresado de haz de iones enfocado (cryo-FIB) y tomografía crioelectrónica (cryo-ET) para examinar las células HeLa que sobreexpresan esta proteína (ya sea de longitud completa o con truncamiento interno) junto con VAP , su principal socio vinculante en la sala de emergencias.

Usando estos métodos, identificamos densidades similares a varillas que abarcan el espacio que separa las membranas adyacentes que coinciden con las estructuras predichas de un VPS13C de longitud completa o un mutante truncado más corto, lo que proporciona evidencia in situ para el modelo de puente VPS13 en lípidos. Transportación.

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