junio 15, 2021

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Prevalencia del cáncer de mama asociada con un mecanismo de unión al ARN recién descubierto

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Imagen de los Institutos Nacionales de Salud

Lo que mata a la mayoría de las personas que mueren de cáncer no es el tumor primario. La carga insoportable de enfermedad sobre el cuerpo es la que surge cuando las células cancerosas se expanden continuamente en su número después de diseminarse a diferentes órganos.

En comparación con lo que ya se sabe sobre ciertas mutaciones que conducen al crecimiento del cáncer en sus primeras etapas, muchas de las cuales ahora están dirigidas a tratamientos, los investigadores no comprenden mucho sobre la acumulación constante de nuevas anomalías dentro de los tumores y cómo generan finalmente células cancerosas que pueden extenderse a otras áreas de tumores. El cuerpo a través de un desarrollo llamado metástasis.

En los últimos años, los científicos han realizado un número cada vez mayor de descubrimientos sobre las metástasis, lo que ha generado esperanzas de que se puedan desarrollar mejores tratamientos para salvar la vida de las personas con cánceres avanzados. Resulta que un tipo de anomalía que aparece a menudo en las células metastásicas afecta un proceso conocido como empalme alternativo.

La estructura del ARN impulsa la unión aberrante

El empalme alternativo determina qué proteína producirá un gen en particular una vez que el ADN de ese gen se transcriba en ARN, que es la plantilla de codificación utilizada por las fábricas intracelulares para producir proteínas. Los seres humanos poseen más de 20.000 genes, que es un porcentaje relativamente pequeño en comparación con la cantidad de proteínas necesarias para el desarrollo y la función normales. Las células pueden unir y reensamblar una plantilla de ARN generada a partir de un gen específico de varias formas, lo que da como resultado un conjunto de plantillas alternativas, cada una de las cuales produce una proteína única. Dependemos de este proceso para crear todas las “recetas” genéticas necesarias para producir toda nuestra reserva de proteínas.

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Los científicos han descubierto que los patrones anormales de empalme alternativo ocurren en el cáncer y conducen a la producción de proporciones anormales de estas proteínas relacionadas y distintas.

En un nuevo estudio publicado en línea en Ciencias El 14 de mayo, dirigido por investigadores He aquí, Godarzi, Ph.D., Profesor Asistente en el Departamento de Bioquímica y Biofísica y miembro de UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, Se determinó que un cierto tipo de proteína llamada plactina se produce en exceso como resultado de un empalme alternativo anormal en muchos casos de cáncer de mama metastásico. En los tejidos sanos, la plactina juega un papel en la determinación de la elasticidad y la integridad mecánica.

Primero, los científicos de UCSF utilizaron técnicas computacionales que desarrollaron para analizar las secuencias y estructuras de ARN extraídas de células de cáncer de mama altamente proliferativas y menos invasivas. Luego identificaron las características estructurales específicas del ARN que identificaron un subconjunto de sitios de empalme alternativos asociados con el cáncer metastásico.

“Encontramos una estructura de ARN previamente desconocida para mejorar el empalme, y determinamos que este componente estructural impulsa el empalme alternativo anómalo en el cáncer de mama altamente metastásico”, dijo Godarzi.

Detenga las metástasis bloqueando el sitio oblicuo de unión del ARN

Los autores del estudio sugirieron que, para tratar el cáncer de mama metastásico, podría ser posible apuntar al sitio de empalme de ARN que genera la variante mejorada invasiva de plactina con pequeñas piezas de ARN complementario que se unen a la secuencia del sitio de empalme y al bloque de unión.

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En los ensayos del equipo, este enfoque redujo con éxito la tasa de metástasis en un modelo de ratón de cáncer de mama. Ya se ha utilizado una estrategia similar para tratar la distrofia muscular mieloide, en la que también juega un papel el empalme alternativo anormal.

El mecanismo para promover el corte y empalme en este sitio de ARN también se desconocía previamente. Los investigadores descubrieron que una proteína llamada SNRPA1, que desempeña un papel en el empalme natural alternativo como parte de un grupo coordinado de moléculas llamado “espliceosoma”, también tiene grupos laterales, lo que permite el empalme en el perfil de ARN distinto vinculado a la pectina que el investigadores identificados.

“Descubrimos que, independientemente de su función conocida, SNRPA1 funciona de forma aditiva por sí solo”, dijo Godarzi. “En un modelo de ratón de cáncer de mama, encontramos que al unirse a un potenciador de empalme específico en el ARN, SNRPA1 actúa como un promotor de la metástasis del cáncer de mama”.

Los investigadores también analizaron datos clínicos de más de 1.700 casos de cáncer de mama y determinaron que niveles más altos de SNRPA1 se asociaron con peores resultados para las pacientes con cáncer de mama.

“Básicamente, esta es una vía bioquímica que conduce a un tumor que no sabíamos que existía”, dijo Godarzi.

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