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Se ha actualizado el modelo de replicación de cromosomas.

Se ha actualizado el modelo de replicación de cromosomas.

    Andres Mugler

    • Departamento de Física y Astronomía, Universidad de Pittsburgh, Pittsburgh, Pensilvania, EE. UU.

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Un nuevo modelo arroja luz sobre el mecanismo molecular que controla la replicación cromosómica en las bacterias.

Figura 1: En bacterias como Escherichia coli, la replicación comienza simultáneamente en dos sitios “nativos” dentro del cromosoma. El modelo desarrollado por Fu y sus colegas arroja luz sobre los mecanismos celulares que facilitan la sincronización de múltiples eventos de iniciación. [1].En bacterias como Escherichia coli, la replicación comienza simultáneamente en dos sitios “nativos” dentro del cromosoma. El modelo desarrollado por Fu y sus colegas arroja luz sobre los mecanismos celulares que facilitan la sincronización de múltiples eventos de iniciación. [1… Show more

eso Escherichia coli Las bacterias tardan unos 40 minutos en replicar su cromosoma. La replicación es un precursor necesario para la división celular y, sin embargo, Escherichia coli Se puede dividir cada 20 minutos. ¿Cómo es esto posible? La respuesta es que antes de que termine la ronda de reproducción, las bacterias ya han comenzado la siguiente ronda (o dos rondas), como lo saben los biólogos desde hace más de 50 años. Pero descifrar cómo comienza la reproducción sigue siendo desde entonces un problema central sin resolver en la fisiología bacteriana. Ahora, un estudio teórico realizado por Haoxin Fu y sus colegas de la Universidad de California en San Diego ha proporcionado una nueva e importante comprensión de este problema. [1]. Proporcionan un modelo que proporciona explicaciones elegantes para dos propiedades desconcertantes del inicio de la replicación: por qué una proteína que inicia la replicación cambia entre dos estados aunque sólo uno es capaz de iniciarla, y por qué la misma proteína se produce pero luego es rápidamente secuestrada por el celúla. El modelo podría ayudar a los investigadores a desarrollar una descripción mecanicista de cómo las células vivas logran un control preciso sobre la proliferación y otros ciclos celulares. Este avance podría tener implicaciones que van desde la comprensión de los procesos evolutivos hasta el diseño de células artificiales.

El fenómeno de las rondas múltiples y simultáneas de duplicación cromosómica fue comprendido por primera vez por Stephen Cooper y Charles Helmstetter en 1968. [2]. Duo demostró que el tiempo desde el inicio de la replicación hasta la división celular es independiente del tiempo de duplicación de la célula, lo que significa que una célula que tiene un tiempo de duplicación más corto que su tiempo de replicación debería comenzar su replicación una o dos generaciones antes. Pero el mecanismo molecular que determina cuándo y cómo comienza la reproducción sigue siendo desconocido.

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En 1991, Fleming Hansen y sus colegas de la Universidad Técnica de Dinamarca propusieron un mecanismo molecular al que llamaron modelo de titulación de iniciación. [3]. En el modelo, la replicación comienza cuando una proteína “iniciadora”, llamada ADNA, se une a un sitio específico llamado “padre” en el cromosoma. Sin embargo, el DnaA se une más fuertemente a otros sitios cromosómicos (las llamadas cajas de DnaA). Por lo tanto, la transcripción comienza sólo después de que los contenedores están llenos, un proceso llamado titulación. Por tanto, la titulación proporciona un mecanismo para controlar el inicio de la replicación.

Ahora sabemos que el ADN existe en estado activo o inactivo, y sólo el estado activo inicia el proceso de transcripción. [4]. Debido a que los complejos que activan e inactivan el ADNA se producen en diferentes sitios del cromosoma, la activación misma se ve afectada por la replicación cromosómica, creando un circuito de retroalimentación. En principio, estas notas proporcionan un segundo medio para controlar el inicio de la replicación. Curiosamente, un estudio numérico reciente realizado por Marieke Berger y Peter Rein Tenwald de AMOLF en los Países Bajos indica que no sólo un mecanismo de control, titulación o activación, puede explicar el inicio exacto de un conjunto completo de tiempos de duplicación fisiológicamente relevantes, sino también su combinación. podría explicar el inicio exacto de una gama completa de tiempos de duplicación fisiológicamente relevantes. [5].

Ahora, Fu y sus colegas han actualizado el modelo de titulación inicial para incluir la activación y desactivación de DnaA, así como otros factores identificados en experimentos recientes. Al reducir el problema a sus componentes básicos, los investigadores describen matemáticamente rondas repetidas de iteración como un mapa discreto. El análisis de este mapa identifica condiciones bajo las cuales la replicación se vuelve inestable, es decir, una situación en la que dos inicios se alternan en un ciclo celular y no sucede nada en el siguiente. El resultado es un diagrama esquemático de la fase de estabilidad de la replicación en términos de los principales parámetros del problema: la relación entre el tiempo de duplicación de los cromosomas y el tiempo de replicación celular, y la relación entre el número de sitios de unión de DnaA en el origen y el número de DnaA. . Cajas. Es importante destacar que los investigadores descubrieron que la inclusión de la inactivación del ADN dependiente de la transcripción elimina la región inestable del diagrama de fases, lo que proporciona una confirmación elegante de hallazgos numéricos anteriores. [5].

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Fu y sus colegas también están estudiando el efecto de la titulación de DnaA sobre el grado de sincronización entre múltiples eventos de iniciación en la misma célula. Cuando el tiempo de replicación de la célula es más rápido que el tiempo de replicación del cromosoma, se superponen dos rondas de replicación. El cromosoma duplicado contiene dos copias del original que inician la replicación antes de la división celular (Fig. 1). 1). Estos eventos desencadenantes deben ser sincrónicos, es decir, ocurrir aproximadamente al mismo tiempo. Sin embargo, en cualquier celda determinada, el ruido interno en el mecanismo de control de arranque provoca cierta desincronización. La desincronización es perjudicial: a medida que se acumula a lo largo de varias generaciones, puede poner en peligro el requisito básico de que cada célula tenga una copia completa de un cromosoma. Los investigadores demostraron que sin calibración, la desincronización disminuye con el número norte Sitios de unión al ADNA como 1norte– Consecuencia de la naturaleza de Poisson del proceso aleatorio que produce la proteína DnaA. Con la titulación, la iniciación se convierte en un proceso de Poisson de dos pasos: primero el ADN se une a los contenedores y luego a los orígenes. El primer paso aísla gran parte del ruido de producción de proteínas del segundo paso, por lo que la desincronización inducida por el ruido disminuye más rápidamente con nortetamaño también 1norte. En otras palabras, el proceso de dos pasos promueve la sincronización de múltiples eventos de inicio. La mejora de la sincronía proporciona una explicación simple de por qué una célula puede producir muchas más copias de DnaA de las necesarias para iniciar la transcripción, solo para ser secuestrada por contenedores de DnaA.

El trabajo de Fu y sus colegas se produce en medio de un renovado interés en la fisiología bacteriana, y es posible que pronto se pongan a prueba muchas de sus predicciones. De hecho, el trabajo numérico sincrónico de Berger y Tenwald indica que la calibración es necesaria para la iniciación sincrónica. [6]. Experimentalmente, la separación de la activación y la titulación del ADNA es cada vez más posible. [7], lo que puede permitir a los investigadores probar sus predicciones sobre la estabilidad de la replicación y separar aún más las funciones de los dos mecanismos de control. En términos más generales, el control de la iniciación transcripcional está estrechamente relacionado con el control de la propia división celular, y la relación causal entre ambos está bajo intensa investigación. [8].

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El control preciso de la replicación cromosómica es un requisito previo para cualquier célula que crece y se divide y, por tanto, es fundamental para toda la vida. ¿Qué “innovaciones” moleculares adicionales ha realizado la evolución para garantizar un control preciso de la reproducción? Claramente, el control desestabilizador es indeseable, pero ¿cuáles son las consecuencias específicas para la aptitud biológica? ¿Podemos construir componentes sintéticos que se repliquen con tanta precisión como los reales? Las respuestas a estas preguntas ya están en el horizonte, y el acoplamiento continuo de la teoría con experimentos en este vibrante campo será clave para nuevos descubrimientos.

Referencias

  1. hfu et al.“Iniciación de la reproducción bacteriana como control preciso mediante recuento de proteínas” vida brx 1013011 (2023).
  2. S. Cooper y C.E. Helmstetter, “Duplicación de cromosomas y ciclo mitótico”. Escherichia coli R.” Centro comercial J. Biol. 31519 (1968).
  3. FG Hansen et al.“Iniciando el modelo de titulación: una simulación por computadora del control de cromosomas y minicromosomas” Precisión. microbiol. 142161 (1991).
  4. Te Katayama et al.El ciclo del ADN en Escherichia coli: Activación, función e inactivación de una proteína iniciadora. Antes. microbiol. 8 (2017).
  5. M. Berger y PR Ten Wolde, “Fuerte inicio de replicación a partir de mecanismos homeostáticos acoplados”. nat. abonado. 136556 (2022).
  6. M. Berger y PR Ten Wolde, “Iniciando la replicación concurrente de múltiples orígenes”, vida brx 1013007 (2023).
  7. a. Noble et al.Elementos reguladores que coordinan el inicio de la replicación cromosómica. Escherichia coli ciclo celular,” arroyo. Nacional. casi. Ciencia ficción. Estados Unidos de América 120 (2023).
  8. bcar et al.El uso de pruebas de independencia condicional para dilucidar vínculos causales en la regulación del ciclo celular en Escherichia coli“,” arroyo. Nacional. casi. Ciencia ficción. Estados Unidos de América 120 (2023).

Sobre el Autor

Foto de Andrew Mugler

Andrew Mugler es profesor asociado del Departamento de Física y Astronomía de la Universidad de Pittsburgh. Su investigación se centra en la física de la detección, el crecimiento y el comportamiento colectivo de las células. en Física de la Universidad de Columbia, realizó trabajos postdoctorales en AMOLF, Países Bajos, y la Universidad Emory, Georgia, y comenzó un nombramiento docente en la Universidad Purdue, Indiana, antes de trasladarse a la Universidad de Pittsburgh. Nombrado investigador Simmons en modelado matemático de sistemas vivos, recibió un premio NSF CAREER.


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