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Se ha identificado microglía disfuncional en la ataxia de Friedreich, lo que proporciona un objetivo potencial para detener la neurodegeneración.

Un estudio preclínico publicado recientemente que evalúa un modelo murino de ataxia de Friedreich (AF) describió la participación de la microglia, las células inmunes en el cerebro, y su papel en la patogénesis de la enfermedad. Finalmente, la investigación fue la primera en proporcionar múltiples pruebas (mediante análisis fenotípico, transcriptómico y metabolómico) de que la microglía es disfuncional, lo que sugiere la contribución de mecanismos no autónomos celulares a la etiología de la AF.1

La autora principal Nadia D'Ambrosi, MD, PhD, investigadora del Departamento de Biología de la Universidad Tor Vergata de Roma, y ​​sus colegas caracterizaron la microglía derivada de un modelo de FA en ratón knock-out (KIKO) y analizaron si contribuyen a la función neuronal. desaparición en la enfermedad. La microglía primaria se aisló específicamente del cerebelo, la región del SNC más afectada en la FA.

En comparación con ratones de tipo salvaje (WT), los investigadores observaron que la microglía KIKO mostraba cambios en la forma y complejidad de las células, con una circularidad reducida y un perímetro y diámetro de ferrita aumentados. Entre estos dos modelos, la microglía KIKO mostró una migración espontánea significativamente menor que las células WT, así como un mayor número de células fagocíticas y actividad fagocítica por célula. Antes de estas comparaciones, se confirmó que el ARNm de frataxina estaba regulado negativamente en las células KIKO y que la pérdida de frataxina no afectó el número total de microglía obtenida del cerebelo de los ratones KIKO.

“La migración y la fagocitosis son parcialmente rescatadas por el quelante de hierro deferiprona en las células de Kiko, lo que sugiere que la regulación alterada del hierro, resultante de la deficiencia de frataxina, podría contribuir a los cambios observados en los fenotipos de la microglía”, escribieron los autores del estudio. En general, estos resultados demuestran que la microglía primaria derivada del cerebelo en ratones WT y KIKO difiere morfológica y funcionalmente, siendo las células KIKO menos móviles pero más fagocíticas que sus contrapartes WT.

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El análisis del transcriptoma encontró 184 genes que eran altamente significativos (s <.001) se expresan diferencialmente entre WT y KIKO microglia. De ellos, 87 fueron reglamentados y 97 reglamentados. Finalmente, el polo volcánico reveló que los 10 genes principales se expresaban diferencialmente s– Genes universales implicados en el proceso de fosforilación oxidativa mitocondrial (NDFP6, ND2, ND4, Y atp5b), encendido (Medias, Csf2ra), y proteínas (RPS2, HSP90aa1, Y Fbxw7).

La microglia de KIKO mostró una morfología alterada, propiedades proinflamatorias y disfunción microglial, como lo demuestran los análisis de vías de reacción y enriquecimiento genético. Aquí, los genes expresados ​​diferencialmente entre los dos modelos se relacionaron con categorías como “respuesta celular a la estimulación de citocinas”, “señalización por interleucina 53”, “señalización de citocinas”, “sistema inmunológico”, “membrana mitocondrial”, “mitocondrias 54 respiratorias”. cadena”. Complejo I, “cadena de transporte de electrones aeróbicos”, “actividad redox del NADH” y “regulación positiva de los componentes celulares”.

Entre WT y KIKO microglia, las tasas de consumo de oxígeno revelaron defectos en la respiración mitocondrial. Aunque la respiración basal y la producción de ATP no se vieron significativamente afectadas en KIKO microglia, la respiración máxima y la capacidad respiratoria de reserva disminuyeron. En particular, los resultados revelaron que la microglía KIKO funciona para regular la función glucolítica en general, aumentando la glucólisis y la capacidad glucolítica.

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“En general, estos hallazgos sugieren que la deficiencia de frataxina perjudica la función mitocondrial, con una disminución del consumo de oxígeno, una mayor glucólisis y estrés oxidativo, junto con una mayor actividad autofágica. Estos cambios son típicos de la microglía reactiva y generalmente están asociados con mal funcionamiento.” Citotóxico.”

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El análisis de inmunofluorescencia mostró que el medio condicionado derivado de la microglía de KIKO reducía la longitud de las neuritas, el número de neuronas por célula y la viabilidad neuronal general, lo que respalda la idea de que la microglía podría estar implicada en la degeneración neuronal en la FA. Al observar el cerebelo de ratones WT y KIKO en el día 15 posnatal, los niveles de frataxina disminuyeron significativamente en homogenados cerebelosos y secciones de ratones KIKO en comparación con los controles de la misma edad. Además, los niveles de ARNm de P2ry12además de estimular el receptor expresado en células mieloides 2 (Trem2) y el receptor de quimiocinas (C-X3-C) 1 (cx3cr(Figura 1), las moléculas gliales clave que median el refinamiento sináptico durante el desarrollo neurológico, disminuyeron en el cerebelo de los ratones KIKO.

Tanto en las regiones corticales moleculares como cerebelosas de los ratones Kiko, los investigadores observaron una reducción en la proteína P2Y12, que es un sello distintivo de las células en el contexto de la homeostasis. Los cambios en la morfología de ambos modelos de ratón fueron evidentes, ya que el número de ramas por célula, la longitud de las ramas y los criterios de valoración terciarios se redujeron en la microglia KIKO y estaban menos ramificados en comparación con las células WT. Esto sugiere que su capacidad para generar ramas complejas está alterada en el cerebelo KIKO.

“Dado el papel establecido de la microglía en la neurodegeneración, comprender los mecanismos de patogénesis relacionada con la microglía en la AF podría ser útil para diseñar intervenciones terapéuticas específicas en el tiempo y en las moléculas para detener la degeneración cerebelosa en la enfermedad”, concluyeron D'Ambrosi et al.

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referencia
1. Della Valle I, Rossi S, Turchi R, et al. Pérdida de funciones homeostáticas en la microglia de un modelo de rata de ataxia de Friedreich. Genes y enfermedades. Publicado el 29 de octubre de 2023. doi:10.1016/j.gendis.2023.101178.

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