En una revisión reciente publicada en célula huésped y microbioEl exdirector del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas y exasesor médico del presidente de los Estados Unidos, el Dr. Fauci y su equipo revisaron los obstáculos para desarrollar vacunas efectivas contra los virus que infectan la mucosa del tracto respiratorio humano. El equipo también discutió estrategias para desarrollar una vacuna de próxima generación contra los virus respiratorios de las mucosas.

antecedentes

La reciente pandemia de coronavirus 2019 (COVID-19) ha enfatizado la gravedad y las tasas de mortalidad asociadas con los virus respiratorios. Se cree que el virus de la influenza causa entre 12 000 y 52 000 muertes en los Estados Unidos al año, mientras que los virus de la parainfluenza y el virus sincitial respiratorio (VSR) aumentan las tasas de mortalidad. Se cree que el agente causante de COVID-19, el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ha causado más de 1 millón de muertes en los Estados Unidos.

El éxito de las vacunas contra algunos de los principales virus respiratorios, como las paperas, el sarampión y la rubéola, ha suscitado la esperanza de que se desarrollen vacunas contra todos los virus respiratorios. Sin embargo, la búsqueda para desarrollar una vacuna universal contra la influenza no tuvo éxito. La falta de éxito en el desarrollo de vacunas está relacionada con la forma en que los virus controlados por vacuna difieren en el desarrollo de la infección de otros virus respiratorios.

Los virus como las paperas, el sarampión y la rubéola hacen que el virus se propague por todo el cuerpo después de la replicación inicial en las mucosas, poniendo el virus en contacto con varios tipos de células y tipos de inmunidad. Combinado con su largo período de incubación, esto da como resultado la inducción de una fuerte inmunidad adaptativa a largo plazo. Por el contrario, otros virus respiratorios como el SARS-CoV-2, el RSV y la influenza no causan una infección sistémica generalizada y tienen períodos de incubación cortos, que no provocan respuestas inmunitarias fuertes o de larga duración. Además, estos virus también exhiben una alta tolerancia a la mutación, lo que conduce a la rápida aparición de variantes con antígenos alterados.

Hallazgos principales

La revisión indicó que la compleja regulación de la tolerancia expresada por el sistema inmunitario respiratorio en humanos, combinada con el corto período de incubación de los virus respiratorios no sistémicos, podría explicar la falta de respuestas inmunitarias duraderas contra estos virus. Además, el sistema inmunitario del sistema respiratorio está compuesto por regiones discretas específicas de tejido, incluidos los tejidos linfoides asociados a la mucosa (MALT), los tejidos linfoides asociados a la nasofaringe (NALT), los tejidos linfoides asociados a la ruptura/conjuntival (TALT) y tejidos linfoides asociados a los bronquios. (BALT), cada uno detecta virus de forma independiente, presenta antígenos, provoca respuestas efectoras locales y mantiene estados tolerables de inmunidad.

Los virus respiratorios no sistémicos han evolucionado hacia entornos inmunitarios que son tolerables para los humanos y han desarrollado formas de replicarse y propagarse antes de generar respuestas inmunitarias adaptativas para controlar la infección. Estos métodos incluyen, entre otros, la inhibición de las respuestas de interferón del huésped y la presentación de antígenos de cebo.

Los estudios en modelos humanos y animales han demostrado que los virus respiratorios de las mucosas no sistémicos pueden controlarse más eficazmente mediante la inmunidad secretora de las mucosas que mediante la inmunidad sistémica. Las células T de memoria en los tejidos responden más rápidamente a la infección de la mucosa al secretar inmunoglobulina A (sIgA) que se expresa en plasma, células T efectoras y de memoria en el MALT.

Vacunas de última generación

Para desarrollar vacunas efectivas de próxima generación, es esencial comprender los correlatos inmunológicos de la protección. En el caso de la influenza, las correlaciones inmunitarias entre las células T y las membranas mucosas observadas durante la infección por influenza no se observaron en los estudios de exposición a la influenza entre personas vacunadas con vacunas contra la influenza inactivadas o atenuadas. Estudios recientes también informaron que, en comparación con correlatos como los títulos de anticuerpos de tallo y hemaglutinina Ras, los niveles séricos de anticuerpos de neuraminidasa fueron una medida de protección más precisa. A pesar de este hallazgo, la neuraminidasa no ha sido bien explorada como diana vacunal.

Los autores también creen que el consenso sobre el nivel de protección requerido contra los virus de las mucosas no sistémicos es importante para el desarrollo de vacunas. Los objetivos pueden incluir la prevención completa de la infección, como en el caso de los virus respiratorios sistémicos, la limitación de la reproducción y transmisión de virus, la prevención de enfermedades o solo la prevención de las consecuencias graves de la infección, como la hospitalización o la muerte, como ha sido el caso de la mayoría de los casos de COVID-19. 19 vacunas. .

La prevalencia generalizada de superficies mucosas en el cuerpo humano y el predominio de SIgA en estas superficies indica que la inmunización mucosal es una vía prometedora para desarrollar vacunas contra virus mucosales no sistémicos. Sin embargo, también se deben considerar aspectos como las formulaciones, las dosis, la frecuencia de administración y la superación de los desafíos de tolerancia inmunológica.

Dado el hecho de que las vacunas que provocaron con éxito inmunidad protectora a largo plazo contra los virus respiratorios sistémicos replicaban sistemáticamente virus vivos, las vacunas de virus vivos deben considerarse como opciones potenciales a pesar de las limitaciones de seguridad y desarrollo. Además, la capacidad de los antígenos de las vacunas para inducir respuestas inmunitarias ampliamente protectoras contra virus relacionados de forma lejana también debe abordarse durante el desarrollo de vacunas.

Las políticas de salud pública relacionadas con las vacunas de próxima generación contra los virus de las mucosas no sistémicos, como la influenza y el SARS-CoV-2, deben centrarse en las decisiones sobre las dosis y la frecuencia de las vacunas, así como en las series de vacunas combinadas donde las vacunas primarias y de refuerzo son diferentes. . Los estudios con RSV sugieren que la exposición repetida al antígeno puede ser más importante para conferir protección que la memoria inmunológica.

conclusiones

En general, la revisión abordó de manera integral los desafíos en el desarrollo de una inmunidad protectora duradera contra los virus respiratorios de las mucosas que no causan infecciones sistémicas. Los autores también analizan las posibles direcciones y objetivos para el desarrollo de vacunas de próxima generación y las políticas de salud pública que deben tenerse en cuenta al diseñar estrategias de vacunación.