Una estrategia prometedora para reducir el impacto de las enfermedades infecciosas virales, como la influenza, es el uso de virus vivos atenuados como vacunas.

Sin embargo, la utilidad de las vacunas de virus vivos atenuados convencionales a menudo se ha visto limitada por una inmunogenicidad subóptima, problemas de seguridad o procesos y técnicas de fabricación engorrosos. Además, el escape inmunológico debido a la rápida evolución viral plantea un desafío adicional a las vacunas contra la influenza convencionales.

Recientemente, un equipo de investigación dirigido por el profesor SI Longlong del Instituto de Tecnología Avanzada de Shenzhen (SIAT) de la Academia de Ciencias de China propuso un nuevo enfoque de vacuna viva atenuada contra la influenza: generar una vacuna viva atenuada del virus de la influenza A dirigida proteolíticamente (PROTAC) usando el sistema endógeno de ubiquitina-proteosoma para que las células huésped descompongan las proteínas virales.

Los resultados han sido publicados en biotecnología de la naturaleza El 4 de julio.

Dado que la replicación viral depende de las proteínas codificadas por el virus, la manipulación de la estabilidad de la proteína viral mediante el uso de la maquinaria proteolítica de la célula huésped puede representar un enfoque potencial para activar y desactivar el ciclo de vida viral para el desarrollo de vacunas. Por lo tanto, los investigadores diseñaron virus de orientación proteolítica quimérica (PROTAC) incorporando el dominio de orientación de proteasoma (PTD) condicionalmente separable de las proteínas virales de influenza.

El PTD está diseñado para contener un péptido dirigido al proteasoma y al enlazador del sitio de escisión del virus del hoyo del tabaco (TEVcs). Se ha utilizado para inducir selectivamente la degradación del proteasoma de proteínas virales de interés; Sin embargo, la unión de TEVcs puede ser cortada selectivamente por la proteasa del virus de la fosa del tabaco (TEVp) para separar las proteínas virales de la PTD, evitando así su degradación.

En consecuencia, los autores diseñaron los genomas de los virus de influenza A en líneas celulares estables que expresan TEVp diseñadas para producir virus para introducir PTD removible condicionalmente, generando virus PROTAC completamente infecciosos que se vieron afectados por la maquinaria de degradación de proteínas del huésped tras la infección.

En modelos murinos y de hurones, los virus PROTAC estaban suficientemente atenuados pero eran capaces de provocar una fuerte y extensa inmunidad humoral, mucosal y celular. Como resultado, han brindado una amplia protección contra los desafíos de virus homólogos y heterogéneos.

“La tecnología de la vacuna PROTAC también podría ser útil para producir vacunas vivas atenuadas contra otros tipos de patógenos”, dijo el profesor SI.