El aumento de la ansiedad que se ha producido a raíz de la pandemia sigue sin precedentes, pero el origen de los trastornos relacionados con la ansiedad, como el trastorno obsesivo-compulsivo (OCSD), sigue siendo difícil de determinar. En un nuevo estudio, científicos de la Universidad de Utah Health han arrojado luz sobre el papel fundamental de un tipo de célula del cerebro que a menudo se pasa por alto, la microglía, en la regulación de los comportamientos relacionados con la ansiedad en ratones utilizados en pruebas de laboratorio. Esto contradice la creencia generalizada de que las neuronas, el tipo de célula cerebral dominante, controlan el comportamiento.

Los investigadores demostraron que, al igual que los botones de un controlador de juegos, ciertos grupos de microglia activan la ansiedad y los comportamientos de OCSD, mientras que otros los inhiben. Además, la microglía se comunica con las neuronas para invocar comportamientos. Resultados publicados en Psiquiatría MolecularEventualmente podría conducir a nuevos enfoques para terapias dirigidas.

Distinguido Profesor Mario Capecci, Ph.D. y Naveen Nagagaran, Ph.D., Universidad de Utah. Crédito: Charlie Ellert, Salud de la Universidad de Utah

“Un poco de ansiedad es algo bueno”, dice el ganador del Premio Nobel Mario Capecci, Ph.D., distinguido profesor de genética humana en la Escuela de Medicina Spencer Fox Eccles de la Universidad de Utah y autor principal del estudio. “La ansiedad nos estimula, nos motiva, nos da ese impulso adicional que dice: ‘Yo puedo’. Pero una gran dosis de ansiedad nos abruma. Nos paralizamos mentalmente, el corazón late más rápido, sudamos y la confusión se asienta en nuestras mentes”.

Los mecanismos recientemente identificados podrían ser importantes para mantener los comportamientos dentro del rango saludable en circunstancias normales. En condiciones patológicas, dice Capecchi, los mecanismos pueden impulsar comportamientos que se vuelven debilitantes.

“Este trabajo es único y ha desafiado el dogma actual sobre el papel de la función de la microglía en el cerebro”, dice Naveen Nagajaran, PhD, genetista y neurocientífico de U of U Health y autor principal del estudio.

Los científicos de la salud de la Universidad de Utah han descubierto información sobre la importancia de un tipo de célula secundaria en el cerebro, la microglía, para controlar los comportamientos relacionados con la ansiedad. Los hallazgos podrían conducir a nuevos enfoques para terapias dirigidas. Crédito: Charlie Ellert, Salud de la Universidad de Utah

tratamiento de microglía

Los ratones con comportamientos similares a los del OCSD no pueden resistir la tentación de acicalarse solos. Se lamen tanto el cuerpo que se les cae el pelaje y les salen ampollas. Anteriormente, el equipo de Capecchi descubrió que una mutación en un gen llamado Hoxb8 hacía que los ratones mostraran signos de ansiedad crónica y se condicionaran en exceso. Inesperadamente, determinaron que la fuente de estos comportamientos era un tipo de célula inmune llamada microglia. Representando solo el 10% de las células en el cerebro, se cree que la microglía son los “recolectores de basura” del cerebro que limpian las neuronas moribundas, la célula cerebral más común, y las proteínas de forma anormal. Sus hallazgos también fueron de los primeros en revelar que la microglía Hoxb8 era importante para controlar el comportamiento al comunicarse con circuitos neuronales específicos.

Distinguido Profesor Mario Capecci, Ph.D. y Naveen Nagagaran, Ph.D., Universidad de Utah. Crédito: Charlie Ellert, Salud de la Universidad de Utah

Pero cómo la microglía logra estas tareas sigue siendo un misterio. Para obtener más información, Nagajaran recurrió a la optogenética, una técnica que combina la luz láser con la ingeniería genética. Al igual que jugar un videojuego, use un láser para estimular grupos específicos de microglía en el cerebro.

Para sorpresa de los investigadores, pueden desencadenar comportamientos relacionados con la ansiedad al accionar un interruptor. Cuando usaron un láser para estimular una subpoblación, la microglía Hoxb8, los ratones se volvieron más inquietos. Cuando el láser excitó la microglía Hoxb8 en otras partes del cerebro, los ratones se prepararon. Apuntar a la microglía Hoxb8 en otros lugares tuvo múltiples efectos: los ratones aumentaron la ansiedad, se prepararon y luego se congelaron, un indicador de miedo. Cada vez que los científicos apagan los láseres, los comportamientos se detienen.

“Fue una gran sorpresa para nosotros”, dice Nagarajan. “Tradicionalmente se ha creído que solo las neuronas pueden generar comportamientos. Los hallazgos actuales destacan una segunda forma en que el cerebro genera comportamientos usando microglia”. De hecho, la estimulación de la microglía con el láser provocó que las neuronas próximas a ellas se dispararan con más fuerza, lo que sugiere que los dos tipos de células se comunican entre sí para desencadenar comportamientos distintos.

Otros experimentos revelaron otra capa de control por parte de un grupo de microglia que no expresa Hoxb8. La estimulación simultánea de la microglía ‘no Hoxb8’ y Hoxb8 previno la aparición de ansiedad y comportamientos similares a OCSD. Estos resultados indican que las dos poblaciones de microglia actúan como frenos y aceleradores. Se equilibran entre sí en condiciones normales y crean patología cuando las señales están desequilibradas.

La investigación muestra que la ubicación y el tipo de microglia son dos características que parecen ser importantes para la regulación de la ansiedad y los comportamientos de OCSD. A partir de ahí, la microglía se comunica con neuronas y circuitos neuronales específicos que, en última instancia, controlan el comportamiento, dice Capecchi. “Queremos aprender más sobre las conexiones bidireccionales entre las neuronas y la microglía”, dice. “Queremos saber cuál es el responsable”. La identificación de estas interacciones en ratones podría conducir a objetivos terapéuticos para controlar la ansiedad excesiva en los pacientes.

Referencia: “La estimulación optogenética de la microglía Hoxb8 de ratón en regiones específicas del cerebro causa ansiedad, acicalamiento o ambos” Por Naveen Nagarajan y Mario R. Capecchi, 10 de abril de 2023, disponible aquí. Psiquiatría Molecular.
DOI: 10.1038/s41380-023-02019-w